Serres cổ đã trở thành một địa điểm của một pháo đài lớn được xây dựng bởi đế chế Byzantine để bảo vệ biên giới phía bắc của đế chế và đèo Rupel chiến lược vào Bulgaria. Nó đã bị chiếm giữ bởi người Bulgaria trong thế kỷ 15. Năm 1196, trong cuộc chiếnSerres, Byzantine bị đánh bại bởi Hoàng đế Bulgaria Ivan Asen I. Chín năm sau đó, trong 1205, Hoàng đế Bulgaria Kaloyan đánh bại một đội quân của đế quốc La tinh và kết hợp các thị trấn ở Đế chế Bulgaria. Năm 1256, nó đã bị chiếm bởi Đế chế Nicaean. Serres rơi vào tay của Serbia trong năm 1345 và đã trở thành một thủ đô của Stefan Dušan, vua Serbia. Dušan rất hài lòng với việc chiếm giữ thành phố lớn thứ ba Byzantine đến nỗi ông đăng tự đăng quang Hoàng đế của người Serbia và Hy Lạp.

Sau cái chết của ông đế quốc của ông rơi vào tình trạng vô chính phủ ​​và Hoàng hậu Consort Helena tiếp tục chi phối khu vực Serres từ 1356. Năm 1365, bà đã bị lật đổ bởi bạo chúa Uglješa Jovan Mrnjavčević, người cai trị một quốc gia nhỏ nhưng hùng mạnh trong Serres. Sau trận chiến 1371 của Maritsa, Byzantine giành lại quyền kiểm soát Serres. Ngay sau đó, tuy nhiên, năm 1383, Ottoman lại chinh phục nó. Serres đã trở thành một trung tâm sanjak trong tỉnh Rumelia từ 1383-1826, và sau đó Selanik Vilayeti giữa 1826-1912. Sau hậu quả của trận Lepanto năm 1571, sự trả thù của Thổ Nhĩ Kỳ đã hướng vào dân Hy Lạp đã tỏ ra đồng tình và không thường xuyên nổi lên trên toàn Hy Lạp. Đô thị Serres đã bị cưố bóc cùng với bảy nhà thờ khác, trong đất đai và đất thuộc sở hữu của Tu viện Thánh Gioan Tẩy Giả đã bị tịch thu. Vào cuối thế kỷ 18, Serres là nơi sản xuất bông vải, xuất khẩu 50.000 quả bóng bông sang Đức, Pháp, Venice và Livorno.